Está cautiva en la ciudad flotante de Columbia en una versión alternativa de 1912. Durante sus viajes, Booker se encuentra con diferentes facciones dentro de la ciudad que luchan entre sí. Los Fundadores quieren que Columbia siga siendo una ciudad solo para estadounidenses puros, mientras que Vox Populi cree que la ciudad debería estar disponible para todos.

El escenario se construye en torno a la idea del excepcionalismo con una fuerte doctrina religiosa y un racismo abierto. Elizabeth es una pieza clave dentro de este conflicto y tiene un origen misterioso que incluye sus poderes para causar desgarros en el tejido del espacio-tiempo, exponiendo universos paralelos. Booker y Elizabeth permanecen juntos la mayor parte del juego y ella actúa sola.

No necesita que la defiendan, arroja municiones y monedas de águila plateada a Booker y se le puede pedir que abra cerraduras. Son perseguidos por el líder espiritual Comstock y sus tropas, junto con el gigante mecánico Songbird.

El juego utiliza estilos de juego y mecánicas similares a las de los juegos anteriores de BioShock. Los vigores le dan al jugador superpoderes para hacer una variedad de cosas, como enviar una matanza de cuervos para picotear a los enemigos o encantar a los enemigos para que lo defiendan. Otro es la posesión que se usa para apoderarse de humanos o máquinas para convertirlos temporalmente en aliados.