La historia lleva al jugador al año 2065, 40 años después del ataque con drones organizado por Raúl Menéndez en la parte anterior de la serie. Para evitar que ocurran situaciones similares, el mundo ha decidido crear un sistema de defensa especial. Desafortunadamente, nadie se preparó para los otros peligros que podrían llevar a la humanidad al borde del caos. Los cambios climáticos, la reducción de recursos y un conflicto ideológico con respecto a las modificaciones genéticas y los implantes habían dividido a la sociedad y se habían convertido en una razón para guerras cada vez más sangrientas.

La situación lentamente comienza a descontrolarse, ya que algunos proyectos militares previamente no revelados salen a la luz, y también debemos tener en cuenta la creciente conciencia de las máquinas, lo que complica todo. Sin embargo, incluso las tecnologías disponibles para el ejército no son nada en comparación con el llamado NDI, que es una gigantesca red mental a la que están conectados todos los miembros de las fuerzas especiales de Black Ops.