La historia comienza en un monasterio siciliano, donde el Agente 47 está tratando de olvidar sus acciones anteriores, buscando la penitencia en una vida pacífica llena de oración. Lamentablemente, pronto es localizado por la mafia rusa y obligado a volver al trabajo. Aprende rápidamente que está siendo manipulado y se convierte en un objetivo, cazado por un ex Spetznaz bien entrenado.

Hay 21 misiones en el juego, en las que debes usar cuatro habilidades básicas de un asesino: reconocimiento, camuflaje, para que puedas “fundirte con la multitud”, sigilosamente acercándote sigilosamente a tu objetivo y cubriendo tus pistas. Hacer trabajos húmedos te llevará por todo el mundo, ya que las misiones se desarrollan en seis ubicaciones principales, incluidas Sicilia, San Petersburgo, Melesia, Japón y Nuristán. Hay más de 30 armas, comenzando con cuchillos y pistolas, hasta rifles de francotirador y explosivos.

La secuela presenta algunas nuevas armas y herramientas útiles para un asesino a sueldo, como ballestas, dardos venenosos, munición paralizante e incluso cloroformo.