La trama de Resident Evil 2 Remake corresponde exactamente a la trama del título original. La acción se lleva a cabo varios meses después de los eventos de la primera entrega. Después de un período de breve tranquilidad, la mortal epidemia de zombies ataca una vez más y los civiles restantes de Raccoon City comienzan a convertirse en criaturas sedientas de sangre. Al mismo tiempo, un nuevo oficial de policía llamado Leon S. Kennedy llega a la ciudad junto con una joven, Claire Redfield, que está buscando a su hermano perdido.

Justo después de que los héroes se enfrentan a la primera ola de zombies juntos, se separan incidentalmente y los eventos subsiguientes solo se pueden observar desde las perspectivas de los dos personajes independientes. Dependiendo de nuestra elección, la trama se desarrolla de manera muy diferente, pero todos los eventos y PNJ que se reunieron durante el juego están estrechamente relacionados con la situación en la ciudad.