La historia se retoma desde donde la dejó la entrega anterior. Un alienígena hambriento de poder llamado Zinyak quiere invadir la Tierra para tomar el control de los recursos naturales. Y mujeres. Solo la pandilla de Third Street Saints puede detenerlo.

Para tener éxito, Zinyak arrebata al líder de la pandilla (es decir, el personaje controlado por el jugador) y lo encarcela dentro de una simulación virtual de Steelport. Esta ubicación copiada se parece a la ciudad real, pero convierte al héroe en un esclavo.

Los jugadores visitarán numerosos lugares, p. una típica ciudad estadounidense de los años 50, núcleo de un programa informático y una gran nave espacial.