El principal diseñador y guionista es el padre de la serie Metal Gear, Hideo Kojima, para quien fue el primer juego desarrollado después de dejar Konami, donde pasó más de tres décadas de su carrera en la industria. El personaje principal de Death Stranding es interpretado por Norman Reedus, conocido por su papel de Daryl Dixon en la serie de televisión The Walking Dead. El actor había trabajado anteriormente con Kojima en el proyecto cancelado de Silent Hills.

Los autores de este juego presentaron una visión grotesca del mundo en un futuro indefinido, la trama gira en torno a fenómenos meteorológicos mortales, especialmente la lluvia, que en este mundo tiene propiedades extraordinarias. Todo lo que moja la lluvia, conocido como Timefall, se desplaza en el tiempo. Esto significa una aceleración extrema del proceso de envejecimiento en todos los organismos vivos, incluidas las plantas.