Tradicionalmente, desempeñamos el papel de un asesino a sueldo conocido como Agente 47, que realiza lucrativas órdenes en varios lugares del mundo. En términos de trama, el juego se desarrolló como la culminación de una trilogía iniciada por el juego Hitman de 2016, cuyos hilos continuaron dos años después en Hitman 2.

Hitman III es una extensión de las ideas de los juegos anteriores. Cada misión tiene la forma de un nivel de caja de arena, densamente lleno de diferentes objetos y personajes. El jugador tiene que eliminar los objetivos, pero cómo lo hace depende de él.

El juego ofrece una gran libertad y los asesinatos siempre se pueden realizar de muchas formas diferentes. El enfoque furtivo se ve particularmente recompensado, pero también es posible lograr el éxito a través de una confrontación abierta.