La historia del juego muestra la lucha con un grupo terrorista ficticio llamado Engineers. Los terroristas redactan la Lista negra mencionada en el título que comienza con un ataque a una base aérea estadounidense y la amenaza de emprender nuevas acciones si los Estados Unidos no retiran sus tropas de otras partes del mundo. El presidente forma una celda secreta llamada Cuarto Echelon que incluye a Sam Fisher. El objetivo del grupo es averiguar qué planifican los terroristas, encontrar sus patrocinadores y detener los ataques.

El personaje principal, vestido con traje distintivo y gafas tácticas, participa en una serie de misiones peligrosas. Fisher busca ingenieros e información sobre sus próximos movimientos y viaja por todo el mundo realizando tareas no solo en los Estados Unidos, sino también en Iraq, Indonesia y Paraguay. Las misiones ofrecen no solo varios lugares de acción, sino también diferentes tipos de tareas. Fisher, además de infiltrarse en las instalaciones ocupadas por las fuerzas enemigas, rescata a los rehenes, escucha conversaciones a escondidas, secuestra a personas importantes o roba datos importantes.

Tom Clancy’s Splinter Cell: Blacklist para PC / Windows ofrece tres estilos de juego: Fantasma (evitar la detección a cualquier costo), Panther (ejecución silenciosa de los enemigos) y Stormtrooper (luchar contra los enemigos). Después de cada misión, al jugador se le otorgan puntos en cada una de esas tres categorías. La celda de Splinter de Clancy: la lista negra incluye soluciones conocidas de las partes anteriores de la serie, como la ejecución automática en enemigos seleccionados.