Dead Rising 2 continúa la historia del juego original, que se basó en un virus que convierte a los humanos en zombis; Por primera vez, el virus reveló su existencia en Willamete, una ciudad ubicada en Colorado. Varios años después de los eventos del juego original, la misteriosa enfermedad se propagó a todo Estados Unidos, incluida Fortune City, que alberga juegos de azar y otras diversiones, y se asemeja a Las Vegas en su naturaleza.

El jugador asume el papel de Chuck Green, un ex campeón de competiciones de motocross, que viaja a Fortune City para encontrar un medicamento para su hija infectada. El protagonista tiene que enfrentarse nuevamente a hordas de zombies, incluso hasta unos pocos miles de ellos pueden aparecer en la pantalla a la vez.