NBA 2K21 no realiza cambios significativos en la mecánica del juego. El juego permite jugar partidos de baloncesto en los que se reproduce fielmente el comportamiento de los jugadores en la cancha. El juego se basa en una licencia de la NBA estadounidense-canadiense.

Por lo tanto, encontraremos jugadores y equipos reales en el juego.

Las nuevas características del juego están relacionadas principalmente con los gráficos y la cantidad de contenido disponible. El juego introduce, entre otras cosas, nuevos tipos de competiciones y otras empresas que pueden patrocinar a los jugadores. Los desarrolladores también intentaron acortar los tiempos de carga.